Genomas antiguos del Himalaya iluminan la historia genética de los tibetanos y su Tibeto

Jun 08, 2023

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 1203 (2022) Citar este artículo

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Los tibetanos actuales se han adaptado tanto genética como culturalmente al entorno de gran altitud de la meseta tibetana, pero las preguntas fundamentales sobre sus orígenes siguen sin respuesta. Investigaciones arqueológicas y genéticas recientes sugieren la presencia de una población temprana en la Meseta en los últimos 40 mil años, seguida de la llegada de grupos posteriores en los últimos 10 mil años. Aquí, obtenemos nuevos datos de todo el genoma para 33 individuos antiguos de sitios de gran elevación en el borde sur de la meseta tibetana en Nepal, que mostramos están más estrechamente relacionados con los tibetanos actuales. Derivan la mayor parte de su ascendencia de grupos relacionados con las poblaciones del Neolítico tardío en el borde nororiental de la meseta tibetana, pero también albergan un componente genético menor de una ascendencia euroasiática paleolítica distinta y profunda. A diferencia de sus vecinos tibetanos, los hablantes actuales de tibetano-birmano no tibetanos que viven en elevaciones medias a lo largo de los márgenes sur y este de la meseta forman una línea genética que refleja una historia genética distinta. Finalmente, una comparación entre los montañeses antiguos y actuales confirma la selección positiva en curso de alelos adaptativos de gran altitud.

La meseta tibetana se caracteriza por condiciones hipobáricas, terreno accidentado, temperaturas frías y una productividad biológica relativamente baja. A pesar de estas limitaciones, los tibetanos étnicos se han adaptado con éxito a este entorno y han vivido en la meseta durante milenios1. Comprender sus adaptaciones genéticas y culturales a este entorno hipóxico desafiante es de gran interés arqueológico, antropológico, genético y fisiológico2. Para hacerlo completamente, se requiere responder muchas preguntas fundamentales sobre los orígenes de las poblaciones tibetanas actuales, incluidas las poblaciones de origen y los movimientos iniciales de los pueblos hacia la Meseta, el momento del establecimiento de las poblaciones permanentes de la Meseta y el establecimiento de los acervos genéticos ancestrales. a los tibetanos actuales.

Aunque los datos arqueológicos relacionados con los primeros movimientos de población hacia la Meseta son escasos, el sitio de la Cueva Karst de Baishiya (3280 msnm, metros sobre el nivel del mar) en el borde nororiental extremo de la Meseta Tibetana sugiere la presencia de pueblos relacionados con Denisovan entre 160 y 60 mil hace años (kya)3,4,5. Las fechas en el sitio de Nywa Devu (4600 msnm) en la Meseta central sugieren una presencia humana moderna entre 30 y 40 kya6. Se desconoce si alguno de estos sitios refleja un asentamiento permanente de humanos en la Meseta. Meyer et al.7 proponen una ocupación permanente inicial de la Meseta central en Chusang (4270 msnm) por cazadores-recolectores entre 7,4 y 12,7 kya. En contraste, Chen et al.8 y otros han argumentado que una población permanente en la Meseta central no fue posible hasta el advenimiento de la agricultura basada en la cebada alrededor de 3,6 kya. El último modelo generalmente supone que la agricultura fue introducida en la Meseta por migrantes de sitios de menor elevación (<2500 msnm) a lo largo de los márgenes nororientales de la Meseta; Se propone que estos inmigrantes han contribuido sustancialmente al acervo genético de los tibetanos actuales9.

Sin embargo, la evidencia de orígenes múltiples y más complejos de los tibetanos actuales también está respaldada por datos genéticos. Los marcadores uniparentales densamente muestreados se pueden rastrear en su mayor parte a linajes presentes en el norte de Asia oriental desde principios del Holoceno, pero los haplogrupos más antiguos como el mitocondrial M16 y el cromosoma Y D-M174, que se originan en un linaje euroasiático profundo, también están presentes de manera única entre los presentes. -día tibetanos10,11,12. La idea de una antigua contribución paleolítica al acervo genético tibetano también se ha propuesto basándose en datos de secuencias del genoma completo. Un estudio que comparó los genomas tibetanos actuales con los de los antiguos siberianos y los homínidos arcaicos infirió una contribución de una mezcla de ancestros antiguos, arcaicos y no arcaicos, entre los primeros pueblos hipotéticos de la Meseta13. Esta propuesta es consistente con el hallazgo de un haplotipo en el locus EPAS1 (Endothelial PAS Domain Protein 1) que pasó de una población similar a Denisovan al acervo genético tibetano actual, lo que confiere una ventaja selectiva en entornos de gran altitud14,15,16 ,17.

En conjunto, los datos genéticos actuales sugieren un asentamiento en varias etapas de la Meseta: movimientos de poblaciones de la era del Pleistoceno con cierto nivel de mezcla arcaica hacia la Meseta, seguidos de migraciones de la era del Holoceno desde los bordes nororientales de la Meseta. Aunque la identidad y los orígenes de la población de la era del Pleistoceno siguen siendo desconocidos, un análisis reciente ha identificado una clara línea este-oeste de variación genética dentro de las poblaciones tibetanas geográficamente dispersas actuales18. Este cline puede reflejar movimientos de población del Neolítico, como los que podrían haber estado asociados con la expansión de la agricultura de cebada. Antes de la expansión a la meseta, las poblaciones del Neolítico tardío y la Edad del Bronce temprano en la región de Gansu-Qinghai practicaban la agricultura de cebada, como las asociadas con la cultura Qijia (ca. 2300–1800 a. C.)19,20. Este cline también puede haber sido establecido o reforzado por eventos históricos posteriores, como la expansión del imperio tibetano desde el siglo VII EC, o por un proceso prolongado de flujo de genes entre poblaciones cercanas en una forma de aislamiento por distancia que no involucran migraciones de largo alcance.

Los datos de ADN antiguo (aDNA) tienen el potencial de resolver estas preguntas, en parte porque las inferencias genéticas de poblaciones antiguas no se confunden con eventos históricos recientes. Estudios previos de aDNA de individuos de tres sitios del Himalaya de gran altura en el distrito de Mustang en el centro-norte de Nepal que datan del 800 a. C. al 650 d. C. mostraron que estos sitios estaban habitados por poblaciones de clara ascendencia del este de Asia que probablemente habían emigrado de la meseta tibetana21.

Aquí obtenemos datos de aDNA de individuos adicionales de estos y cuatro sitios adicionales del Himalaya en los distritos de Mustang y Manang (MMD), aumentando la cobertura temporal en más de 600 años, desde ca. 1420 a. C.-650 d. C., y proporciona la evidencia genética más antigua hasta la fecha para las poblaciones de Plateau. Mostramos que estas antiguas poblaciones del Himalaya se agrupan genéticamente con los tibetanos actuales y que representan una rama temprana dentro del linaje tibetano, lo que las hace particularmente informativas para inferir la historia del acervo genético tibetano, sus orígenes y su distribución actual entre los presentes. -día tibetanos y sus vecinos.

Aquí analizamos datos de todo el genoma de 38 individuos antiguos de siete sitios en la región MMD, Nepal (Fig. 1; Datos complementarios 1–3): Suila (n = 1; 1494–1317 a. C.), Lubrak (n = 2; 1269–1123 a. C.), Chokhopani (n = 3; 801–770 a. C.), Rhirhi (n = 4; 805–767 a. C.), Kyang (n = 7; 695–206 a. C.), Mebrak (n = 9; 500 a. C.) –1 CE) y Samdzong (n = 12; 450–650 CE). De estos 38 individuos, 31 son nuevos reportados en este estudio y siete fueron reportados previamente en un estudio previo de la región21. También producimos nuevos datos para dos de los individuos publicados anteriormente, lo que resultó en nuevos datos de todo el genoma para 33 individuos (Datos complementarios 1, 2). Todos los datos se generaron a partir de material dental humano. Debido a la alteración de los contextos mortuorios, inicialmente se asumió que algunos dientes eran de individuos distintos, pero luego se identificaron como muestras replicadas en función de los datos genéticos, lo que resultó en nueve individuos con datos de múltiples dientes (Datos complementarios 4). Los datos de múltiples dientes y bibliotecas pertenecientes a un solo individuo se agruparon en consecuencia antes de los análisis posteriores. Entre los siete sitios arqueológicos, Suila, Lubrak, Rhirhi y Kyang no se han descrito previamente (Texto complementario 1). Después de la detección genética inicial, se secuenció el genoma completo de 13/33 individuos con una cobertura baja (0.5-6.6x por individuo; Datos complementarios 1). Además, aplicamos métodos de enriquecimiento de captura para apuntar a dos conjuntos de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP): (1) un conjunto de variantes "1240K", diseñadas para cruzarse con marcadores en Affymetrix Human Origins y las matrices de genotipado de Illumina22 y aquí capturadas para todos 33 individuos; y (2) un conjunto adicional de 50 K variantes, seleccionadas y seleccionadas a partir de señales de asociación de fenotipo y escaneo de selección en poblaciones tibetanas actuales23 y capturadas para 21 individuos (Datos complementarios 1). Los datos combinados por individuo cumplieron con las medidas de control de calidad estándar para datos genómicos antiguos (Datos complementarios 2). Para el análisis posterior, reunimos dos conjuntos de datos de referencia derivados principalmente de datos de genotipos de todo el genoma publicados producidos en Affymetrix Human Origins ("HO"; ~500 K SNP) y Illumina ("Illumina"; ~220 K SNPs) matrices de genotipado ( Datos complementarios 5, 6). Aumentamos estos conjuntos de datos con genomas antiguos publicados, así como genomas de individuos sherpas y tibetanos actuales de Nepal (Datos complementarios 5, 6). Mientras que centramos la mayoría de nuestros análisis en el conjunto HO por su mayor densidad de SNP, también utilizamos el conjunto Illumina para un análisis en profundidad de diversas poblaciones del Himalaya en Nepal, Bután, India y la Región Autónoma del Tíbet24.

Los círculos representan grupos antiguos y están coloreados por períodos arqueológicos; los cuadrados representan las poblaciones actuales de hablantes de tibetano-birmano. Recuadro izquierdo: una vista ampliada de los siete sitios de aMMD. Recuadro inferior izquierdo: una vista ampliada de las poblaciones actuales de Nepal y Bután: 1. Bahing; 2. Las Montañas; 3. Baram; 4. Hernias; 5. Brokpa; 6. Bumthang; 7. Chali; 8. Chamling; 9. Chantyal; 10. Chepang; 11. Chetri; 12. Dakpa; 13. Damai; 14. Dhimal; 15. Dumi; 16. Hambre; 17. Gongduk; 18. Gurung; 19. Khengpa; 20. Kulung; 21. Corto; 22. Lajá; 23. Layap; 24. Limbú; 25. Inferior_Mustang; 26. Magar; 27. Majhi; 28. Mande; 29. Monpa; 30. Nachiring; 31. Newar; 32. Pescador; 33. Núbri; 34. Nup; 35. Puma; 36. Sampang; 37. Sarki; 38. Sherpas; 39. Sherpa_Knock; 40. Sónar; 41. Guerra del sol; 42. Tamang; 43. Thakali; 44. Tshangla; 45. Tsum; 46. ​​Upper_Mustang; 47. Vampiro. El mapa base se creó en R v4.0.0 utilizando los paquetes MapData v2.3.0 y Elevatr v0.3.4 disponibles públicamente.

Para describir el perfil genético de los individuos antiguos de Nepal (aMMD) en el contexto de la diversidad humana mundial, primero realizamos un análisis de componentes principales (PCA)25. Después de confirmar que se agrupan con otros individuos de Asia oriental (Fig. 1 complementaria), proyectamos los individuos aMMD en las dos primeras PC calculadas para las personas de Eurasia oriental actuales (Fig. 2; Datos complementarios 4). Las poblaciones actuales forman una estructura con tres espolones que representan, respectivamente, clines de ascendencia correspondientes a las poblaciones del sur de China y del sudeste asiático (SC-SEA), del noreste de Asia y tibetano-birmanas. Los ami de Taiwán, los ulchi de la cuenca del río Amur inferior en el Lejano Oriente ruso y los sherpas de Nepal forman los extremos distales de las tres estribaciones, respectivamente. El espolón tibetano-birmano coincide con la línea genética este-oeste de los tibetanos actuales informados en un estudio anterior18. De acuerdo con nuestros resultados anteriores21, todos los individuos con aMMD, incluidos los de los sitios recientemente investigados de Suila, Lubrak, Rhirhi y Kyang, se agrupan con las poblaciones tibetanas actuales. Los perfiles genéticos obtenidos del método de agrupamiento basado en modelos no supervisados ​​ADMIXTURE son consistentes con los del PCA, con individuos aMMD que comparten componentes ancestrales únicos con poblaciones actuales de altitud media y alta (Figura 2 complementaria). Del mismo modo, las estadísticas de outgroup-f326 indican que los individuos aMMD tienen el nivel más alto de deriva genética compartida entre sí, seguidos por los sherpas y los tibetanos actuales, y luego por los hablantes de tibetano-birmano de baja altitud como Naxi, Yi y Nagaland. poblaciones en India (Figuras complementarias 3, 4).

Calculamos las PC de 486 personas asiáticas actuales en el conjunto de datos HO y proyectamos personas con aMMD sobre las mejores PC. Los puntos grises representan a las personas actuales que usamos para calcular las PC. Los círculos representan las posiciones medianas de los grupos actuales coloreados por sus familias lingüísticas junto con sus respectivas abreviaturas de grupo. Las letras mayúsculas rojas "U, L, C, R, K, M, S" representan individuos con aMMD proyectados.

Los haplogrupos uniparentales de los individuos con aMMD también respaldan su estrecha relación genética con los sherpas/tibetanos actuales (Datos complementarios 2). Asignamos haplogrupos Y para 14 personas con aMMD. Observamos poca diversidad, con 13 de los 14 machos con marcadores derivados del haplogrupo Y O-M117, y 12 machos con marcadores derivados de su sublinaje Oα1c1b-CTS5308 (Fig. 5 complementaria)27. Entre las poblaciones actuales, este sublinaje se encuentra principalmente entre tibetanos y sherpas en la meseta, en contraste con su linaje hermano Oα1c1b-Z25929, que hoy en día se encuentra principalmente en el sur de China y el noreste de India27. Se estima que se produjo una rápida radiación de todos los linajes O-M117 existentes entre 7000 y 5000 a. C. y se ha interpretado como un reflejo de la expansión de las lenguas chino-tibetanas, probablemente originarias del norte de China27. En particular, el haplogrupo Y O-M117 también se ha encontrado en individuos antiguos de las culturas Yangshao del neolítico superior del río Amarillo y Qijia del Neolítico tardío28, lo que proporciona evidencia de que la mayoría de los linajes masculinos de aMMD se remontan a esta región. Un individuo masculino con aMMD (S41) pertenecía a un haplogrupo Y diferente, D1a, que es otro haplogrupo común en la meseta tibetana en la actualidad10. Los haplogrupos mitocondriales de los individuos con aMMD, aunque son más diversos, también prevalecen entre los tibetanos actuales (Datos complementarios 2).

Si bien están más estrechamente relacionados entre sí (Figuras complementarias 3, 4), los individuos con aMMD muestran diferencias sutiles en su afinidad genética que pueden sugerir una heterogeneidad genética a pequeña escala entre ellos (Figura complementaria 3). Lo más destacado es que todos los grupos de aMMD tienen la estadística más alta de outgroup-f3 con Lubrak, mientras que tienen el valor más bajo con Chokhopani. De hecho, todos los demás grupos de aMMD, incluido el Suila más antiguo, están significativamente más cerca de los individuos de Lubrak que de Chokhopani, según lo medido por f4 (Mbuti, aMMD; Chokhopani, Lubrak) (>+4.4 SEM, medida de error estándar). También se observa el mismo patrón para los sherpas/tibetanos nepalíes actuales (>+2,7 SEM), mientras que las poblaciones de las tierras bajas de Asia oriental están simétricamente relacionadas con Chokhopani y Lubrak (Datos complementarios 7). Usando qpWave, comparamos formalmente las dos topologías ((Lubrak, aMMD), Chokhopani) y ((Chokopani, aMMD), Lubrak). Mostramos que Suila, Rhirhi, Mebrak y Samdzong están cladales a Lubrak (es decir, la topología anterior se mantiene) dentro de los límites de nuestra resolución (p> 0,192), y Kyang solo se diferencia ligeramente de Lubrak (p = 0,027; Tabla complementaria 1 ). Por el contrario, el modelado de los grupos aMMD como un grupo hermano de Chokhopani fracasó uniformemente y, por lo tanto, la última de las dos topologías puede rechazarse (p < 1,38 × 10−4). Una combinación de Lubrak con una contribución menor de un grupo del sur de Asia (p. ej., Pulliyar) se ajusta adecuadamente a los cuatro grupos, con una contribución estimada de ascendencia del sur de Asia de solo 1.9–5.1% (p> 0.179; Tabla complementaria 2). Para Chokhopani, ni Lubrak + South Asian ni Lubrak + Naxi/Yi/Naga encajan (p < 3,67 × 10−4); sin embargo, Suila + Naxi/Yi/Naga encaja con una contribución sustancial de los habitantes de las tierras bajas (31–40%; Tabla complementaria 3). También detectamos una señal significativa de mezcla en Chokhopani usando FECHAS, que infiere un tiempo de mezcla en Chokhopani de 46 ± 11 generaciones antes del tiempo de Chokhopani, ubicándolo en ca. 1500-2800 a. C. (para media ± 2 SEM; Fig. 6 complementaria). Esto implica que el flujo de genes debe haber ocurrido entre Chokhopani y los ancestros de estas poblaciones de altitud baja/media antes del 800 a. C. y plausiblemente antes del 1500 a.

Al igual que los grupos aMMD, los grupos sherpa/tibetanos actuales de la región MMD y los distritos cercanos de Gorkha/Solukhumbu en Nepal23, así como los tibetanos de lugares más distantes, son genéticamente más cercanos a Lubrak y luego entre sí entre los antiguos y los actuales. asiáticos orientales (Figura complementaria 7; Datos complementarios 8). El grupo aMMD más antiguo de Suila, así como los grupos aMMD posteriores, también se encuentran entre las principales señales de outgroup-f3 de los sherpas/tibetanos actuales. Chokhopani muestra valores más pequeños de outgroup-f3 como se esperaba de su señal de mezcla con los habitantes de las tierras bajas. Por lo tanto, concluimos que Lubrak/Suila son hasta ahora los primeros representantes conocidos de un acervo genético que está más enriquecido en las poblaciones de gran altitud en la meseta tibetana y el Himalaya; nos referimos a este acervo genético como el linaje "tibetano" en este estudio.

Los datos arqueológicos sugieren que las poblaciones neolíticas de la cuenca superior/media del río Amarillo ejercieron una gran influencia cultural en la expansión de la agricultura en la meseta8. Esta región también ha sido propuesta como la probable patria de la familia lingüística chino-tibetana29,30. Curiosamente, entre los antiguos asiáticos orientales de las tierras bajas28,31,32,33, los grupos del Neolítico Medio/Tardío de la región del río Amarillo Superior y su periferia (Fig. 1) muestran la afinidad genética más cercana a los grupos aMMD (Fig. 8 complementaria). Estos incluyen individuos del Neolítico tardío de los sitios Jinchankou y Lajia en la región superior del río Amarillo pertenecientes a la cultura Qijia (ca. 2300-1800 a. C.; Upper_YR_LN), individuos del sitio Shimao del Neolítico tardío de Shengedaliang en la provincia de Shaanxi (ca. 2250- 1950 a. C.; Shimao_LN), y los del sitio Neolítico Medio de Miaozigou en Mongolia Interior (ca. 3550-3050 a. C.; Miaozigou_MN). Estos tres grupos tienen un perfil genético similar, y derivan ~80% de su ascendencia de un acervo genético relacionado con los individuos del Neolítico Medio de los sitios culturales Yangshao de Wanggou y Xiaowu en la Llanura Central (ca. 4000-3000 a. C.; YR_MN) y el ~20% restante del acervo genético del antiguo noreste asiático (ANA) relacionado con los cazadores-recolectores de la era neolítica del sitio de la Cueva de la Puerta del Diablo en el Lejano Oriente ruso ("DevilsCave_EN")28,32. Tomando Upper_YR_LN y YR_MN como representantes de los acervos genéticos de las tierras bajas, modelamos la relación entre aMMD y Upper_YR_LN/YR_MN a través de un enfoque basado en gráficos usando qpGraph34. YR_MN no logra imitar la fuente principal de los grupos aMMD y los sherpas/tibetanos actuales, principalmente debido a la afinidad adicional de aMMD con el conjunto de genes ANA (Tabla complementaria 4). Por el contrario, Upper_YR_LN, que tiene una mayor afinidad genética con ANA, se elige sistemáticamente como su principal fuente genética en los gráficos mejor puntuados (Fig. 3). Junto con su proximidad geográfica y temporal con los primeros agricultores de la Meseta, nuestros resultados respaldan un vínculo genético importante entre las poblaciones de la Meseta y los predecesores de los primeros agricultores de cebada en la franja noreste de la Meseta. Sin embargo, observamos que este vínculo genético ya se estableció en los primeros grupos de aMMD que datan de 1494–1317 cal. BCE en el extremo sur de la meseta (Datos complementarios 3). Esta fecha es solo ~ 200 años después del inicio propuesto del ca. 1650 a. C. Expansión de agricultores de cebada desde la franja noreste de Plateau8. Se necesitaría invocar una rápida expansión de la población desde el río Amarillo a través de toda la meseta, una distancia de más de 1800 km a través de terreno accidentado, para explicar estos hallazgos. Por lo tanto, un intercambio genético sustancial con los habitantes de las tierras bajas probablemente ocurrió antes de la expansión de la cebada.

Los grupos aMMD se modelan como mezclas bidireccionales con Upper_YR_LN como una fuente y un linaje profundo como la otra fuente. Se infiere que la posición filogenética del linaje profundo está alrededor de la división entre los linajes de Eurasia occidental y oriental, pero no se pudieron hacer más especificaciones debido a la resolución limitada de nuestro conjunto de datos. Aquí presentamos un gráfico para Suila que prefiere una fuente de Eurasia oriental profunda y uno para Lubrak que tiene una rama de longitud cero que sugiere afinidad con los linajes de Eurasia occidental o oriental. Las topologías alternativas y aquellas sin un flujo de genes euroasiático profundo se presentan en la figura complementaria 9. Las puntuaciones Z se calculan mediante un jackknifing de bloque de 5 cM tal como se implementa en el programa qpGraph.

Aunque derivan entre el 80% y el 92% de su ascendencia de un linaje relacionado con Upper_YR_LN (Tabla complementaria 4), los aMMD y los sherpas/tibetanos actuales no se modelan adecuadamente como un clado hermano de Upper_YR_LN, como se esperaba dados los componentes genéticos únicos de los tibetanos. no compartido con los habitantes de las tierras bajas, incluido el alelo EPAS1 de una mezcla relacionada con Denisovan. Más bien, el 8-20% restante de su ascendencia se deriva de una parte profunda del gráfico de población cerca de la división entre las ramas de Eurasia occidental y oriental (Fig. 3; Fig. 9 complementaria). Sin embargo, esta fuente no se deriva de los homínidos arcaicos (neandertales o denisovanos, que contribuyen con <0,5 % de ascendencia en todo el genoma), y nuestros resultados rechazan las fuentes previamente sugeridas de flujo de genes en el linaje tibetano13,35,36, incluidas las ramificaciones orientales profundas. Linajes euroasiáticos, como el individuo Ust'-Ishim de 45 000 años del sur de Siberia, el individuo Tianyuan de 40 000 años del norte de China y los linajes relacionados con Hoabinhian/Onge en el sudeste asiático (Fig. 10 complementaria), lo que sugiere en cambio, representa otro linaje no muestreado dentro de la diversidad genética euroasiática temprana. Es probable que este linaje euroasiático profundo represente el sustrato genético paleolítico de las poblaciones de la meseta.

Las laderas orientadas al sur del Himalaya albergan muchos grupos etnolingüísticos que muestran un patrón sorprendente de estratificación a través de las altitudes: las poblaciones del sur de Asia de habla indo-iraní ocupan las tierras bajas, los sherpas/tibetanos ocupan las tierras altas y varios grupos de habla tibetano-birmana no tibetana. , como Tamang y Gurung, ocupan el rango de altitud media37,38. Mientras que los sherpas/tibetanos en Nepal probablemente llegaron al Himalaya desde la meseta (es decir, la ruta del norte)39, un estudio genético previo sugirió una ruta de migración del sur separada para los grupos tibetano-birmanos de altitud media37. Sin embargo, no está claro cómo los grupos de habla tibetano-birmana no tibetano se relacionan entre sí y con el linaje tibetano. Aquí utilizamos Lubrak, el grupo antiguo más representativo dentro del linaje tibetano, para investigar la historia genética de las poblaciones de habla tibetano-birmana. Específicamente, modelamos sherpas/tibetanos y otros grupos tibetano-birmanos usando tibetanos nepaleses de Tsum como una fuente y Upper_YR_LN/YR_MN como la otra, mientras usamos Lubrak como un grupo externo clave para distinguir el linaje tibetano de los ancestros de las tierras bajas con alta resolución. De acuerdo con un informe anterior18, observamos que los grupos tibetanos de la Meseta y el Himalaya forman una línea genética. En primer lugar, los tibetanos nepaleses de los distritos de Mustang y Gorkha (Mustang Superior, Nubri, Tsum), que están unidos entre sí, y los sherpas del distrito de Solukhumbu obtienen entre el 87% y el 92% de su ascendencia del linaje tibetano, que está representado por Tsum. (Fig. 4; Tabla complementaria 5). En segundo lugar, los tibetanos relativamente cercanos al Himalaya (p. ej., Lhasa, Shigatse, Shannan) derivan una gran proporción de su ascendencia del linaje tibetano (76–86%). Por último, los grupos tibetanos más al este o al noreste tienen contribuciones mucho más altas del linaje de las tierras bajas (21–58%). Si bien sabemos por la datación por radiocarbono que los dos polos de este cline, representados por aMMD y Upper_YR_LN, ya estaban presentes por ca. 1420 a. C., el proceso de mezcla entre los dos polos que formaron el cline actual puede haber ocurrido más tarde. Se necesitan estudios arqueogenéticos adicionales en la Meseta para comprender cuándo comenzó a formarse la clina y cómo se desarrolló con el tiempo a lo largo de la Meseta.

Modelamos grupos tibetano-birmanos usando tibetano nepalí de la región de Tsum ("Tsum") y Upper_YR_LN como las dos fuentes usando qpAdm. Los tibetanos de la meseta y los tibetanos cercanos al Himalaya derivaron la mayor parte de su ascendencia del linaje tibetano, mientras que los grupos tibetano-birmanos más al este derivaron una proporción mucho mayor de su ascendencia del linaje de las tierras bajas. Los círculos/rectángulos numerados representan estimaciones puntuales de qpAdm, y los segmentos verticales gruesos y delgados representan ±1 y ±2 medidas de error estándar (SEM) estimadas por 5 cM block jackknifing, respectivamente.

Con respecto a las poblaciones tibetano-birmanas no tibetanas, inferimos vínculos genéticos entre ellas a lo largo de la ruta circun-Meseta (Fig. 5). Describimos los resultados comenzando con el borde sureste de la Meseta con Naxi y Yi y continuamos en el sentido de las agujas del reloj hacia el suroeste (Fig. 5). Primero, Naxi y Yi del suroeste de China tienen un perfil genético que se parece mucho al de YR_MN pero distinto al de Upper_YR_LN (Fig. 11 complementaria). Usando qpAdm, modelamos a Naxi/Yi como un clado hermano de YR_MN sin necesidad de contribución del linaje tibetano (Tabla complementaria 5). Los modelos que utilizan Upper_YR_LN como proxy fallan al devolver coeficientes de ascendencia mayores que 1 de Upper_YR_MN. Los naga del noreste de la India se modelan como una mezcla de 68 a 78 % YR_MN/Naxi/Yi y 22 a 32 % de linaje tibetano (Fig. 5; Tablas complementarias 5 a 6). Finalmente, Tamang y Gurung de la región de altitud media del sur del Himalaya tienen niveles aún más altos de su ascendencia del linaje tibetano (60-63%), así como una afluencia del sur de Asia (9-19%), además de la Ascendencia similar a YR_MN (Tabla complementaria 7). Los modelos que utilizan Naxi/Yi/Naga como fuente en lugar de YR_MN también encajan (Tabla complementaria 7). Este mismo modelo de mezcla de tres vías, linaje tibetano + YR_MN/Naga + Sudasiático, también se ajusta adecuadamente a los 16 grupos del Himalaya de Bután publicados previamente24, con niveles heterogéneos de contribución de YR_MN/Naga (21–47 % YR_MN o 32–75 % Naga) y linajes tibetanos (20–82%; Figura complementaria 12; Datos complementarios 9). En general, la contribución del sur de Asia es pequeña pero no despreciable para muchos grupos butaneses, y oscila entre el 0 y el 7 %. Curiosamente, para las poblaciones de Nepal con ascendencia sustancial del sur de Asia (p. ej., Baram, Chantyal, Chepang, Gurung), los grupos tribales del sur de la India (p. ej., Pulliyar) representan mejor su ascendencia del sur de Asia que los grupos del norte de la India (Datos complementarios 9). Estos resultados destacan la complejidad y la historia de mezcla de múltiples capas de las poblaciones tibetano-birmanas en el Himalaya.

Los grupos tibetanos de la Meseta y el Himalaya forman una línea genética, con los dos polos representados por los tibetanos nepalíes actuales (así como aMMD) y Upper_YR_LN ("la línea tibetana"). El cline tibetano-birmano no tibetano refleja la mezcla a lo largo de la ruta que rodea la meseta e incluye poblaciones de altitud media como Naxi, Yi, Naga, Tamang y Gurung. Naxi y Yi no pueden modelarse como parte de la línea tibetana, es decir, Tsum+Upper_YR_LN; en cambio, YR_MN solo los modela adecuadamente. Los hablantes de tibetano-birmano no tibetanos tienen una mayor contribución del linaje tibetano (representado por el tibetano nepalí Tsum), y las poblaciones de altitud media del lejano oeste, Tamang y Gurung, tienen además una afluencia del sur de Asia. Los cuadrados indican las poblaciones de origen utilizadas en los modelos de ascendencia (círculos).

Nuestro estudio anterior informó que los alelos derivados para SNP seleccionados positivamente en el gen EPAS1 se observaron solo en los individuos posteriores de Samdzong, pero no en los individuos mayores de Chokhopani y Mebrak21. Incluyendo nuestros nuevos genomas de aMMD, todavía no detectamos alelos derivados en el bloque de haplotipo EPAS1 en los individuos de Chokhopani y Suila, pero los observamos con una frecuencia intermedia en los otros cinco sitios (25-58%). Curiosamente, la frecuencia de alelos derivados en las muestras antiguas en general es más baja que en los tibetanos actuales (75 %), lo que indica que la selección todavía actuó sobre estos alelos en el pasado reciente (Figura complementaria 13; Tablas complementarias 8, 9). También intentamos investigar los cambios de frecuencia en dos alelos no sinónimos adaptativos en el gen EGLN1: rs12097901, que es común entre los asiáticos orientales, y rs186996510, que es prácticamente exclusivo de los tibetanos16,40. Desafortunadamente, las condiciones de captura desfavorables limitan la cobertura de estos dos SNP. Sin embargo, las lecturas de la secuenciación de escopeta sugieren que la frecuencia de los alelos derivados en la ventana genómica que abarca el gen EGLN1 en las muestras de aMMD es similar a la de las poblaciones tibetanas actuales (Tabla complementaria 8); No está claro si este hallazgo indica que la selección en los alelos EGLN1 no se extendió durante el período de tiempo cubierto por las muestras de aMMD o simplemente se debe a la escasez de los datos de secuencia.

A continuación, aprovechamos 18 individuos secuenciados con escopeta en este estudio y nuestro estudio anterior 18 para realizar una exploración de selección de todo el genoma con estadísticas f3 basadas en ventanas 41 (Fig. 6; Tabla complementaria 10). El método cuantifica las diferencias de frecuencia de alelos entre los tibetanos antiguos y actuales, utilizando chinos Han como un grupo externo y, por lo tanto, tiene como objetivo detectar la selección positiva en los tibetanos actuales desde la época de los especímenes aMMD. Combinando 17 individuos antiguos (excluyendo un individuo debido a la relación), las ventanas genómicas que se superponen al gen EPAS1 muestran las señales más fuertes, lo que respalda la selección positiva continua en este locus. Las ventanas genómicas que se superponen al gen EGLN1 muestran las segundas señales más fuertes. Curiosamente, las estadísticas elevadas de f3 en estas ventanas no están impulsadas por los SNP no sinónimos rs12097901 y rs186996510 que ya habían alcanzado una alta frecuencia en aMMD, sino por SNP que son comunes tanto en aMMD como en Han, pero que son raros en los tibetanos actuales ( Datos complementarios 10). A continuación, observamos la superposición entre las señales encontradas en este escaneo de selección (usando el umbral de puntuación z de 4) y un conjunto anterior de señales (valores superiores de PBS del 0,1 % en todo el genoma) identificados usando solo datos de población contemporáneos23. Todas menos tres de las señales superpuestas parecen ser contribuidas por la fuerte firma en los loci EPAS1 y EGLN1 (Datos complementarios 11). De las tres regiones restantes, dos abarcan los genes PET112 y MCL1, que no son candidatos bien establecidos para la respuesta a la hipoxia, y una contiene el gen AKT3, que está involucrado en la angiogénesis y en el control de los rasgos de los glóbulos rojos. en un estudio de genes candidatos42.

Calculamos f3 (tibetanos; aMMD, Han) utilizando un enfoque de ventana deslizante con un tamaño de ventana de 500 kb y un tamaño de paso de 10 kb. Los puntajes Z para cada ventana se calcularon con un enfoque de remuestreo (ver Métodos). Las ventanas que abarcan los genes EPAS1 y EGLN1 albergan las dos señales principales.

En este estudio, analizamos el perfil genético de 38 individuos del Himalaya antiguo y mostramos que la ascendencia que se encuentra hoy en día entre los asiáticos orientales de gran altitud (es decir, tibetanos y sherpas) ya se diferenciaba claramente de los habitantes de las tierras bajas entre 1494 y 1317 a. Esto hace retroceder la evidencia más temprana del acervo genético tibetano al menos 500 años desde nuestros informes anteriores sobre Chokhopani21. Aprovechando estos primeros genomas, iluminamos las características clave de la historia genética de los tibetanos y sus parientes en la meseta tibetana y su periferia. Encontramos que el linaje tibetano está bien modelado como una mezcla de dos fuentes de ascendencia genética: una es un sustrato paleolítico antiguo y previamente no caracterizado que representa hasta el 20% de la ascendencia tibetana contemporánea, y la otra está relacionada con los habitantes de las tierras bajas que viven en el franja nororiental de la meseta durante el Neolítico tardío. El sustrato paleolítico parece haber contribuido exclusivamente al acervo genético tibetano entre las poblaciones actuales estudiadas hasta la fecha.

Nuestro amplio modelado de hablantes de tibetano-birmano tibetanos y no tibetanos actuales identifica dos clinas genéticas para explicar su historia genética. Estas clinas presumiblemente reflejan dos rutas distintas de dispersión de la población que se reflejan en la distribución de diversas lenguas tibetano-birmanas en el Himalaya: una que atraviesa la Meseta desde su margen nororiental hasta el Himalaya (la ruta "norte"), y la otra a lo largo del periferia de la Meseta y la franja sur de los Himalayas (la ruta "sur") (Fig. 5). Proporcionamos un modelo de mezcla formal de las poblaciones tibetanas a lo largo del cline norte y corroboramos nuestro informe anterior de este cline18,43. La diversidad genética, cultural y lingüística de los hablantes actuales de tibetano-birmano a lo largo de la vertiente sur del Himalaya refleja la confluencia de poblaciones antiguas que llegaron a través de estas dos rutas luego de su separación desde el Neolítico tardío.

Las características únicas del perfil genético tibetano han desconcertado a los investigadores durante mucho tiempo, lo que ha llevado a modelos de historia de la población muy diferentes y, a menudo, incompatibles, que van desde tibetanos que representan un clado hermano que se separó de los chinos Han hace menos de 3000 años14, hasta tibetanos que se separaron de un chino Han. -linaje relacionado hace más de 9000 años con flujo genético de siberianos paleolíticos (Ust'-Ishim) o incluso de un homínido arcaico desconocido13,35. Además, estos modelos anteriores, que se contradicen entre sí, se desarrollaron sobre la base únicamente de los datos actuales de los tibetanos y los chinos Han y aceptaron una suposición demasiado simplista de que ambas poblaciones son representativas de los antiguos grupos ancestrales de las dos ramas principales del chino. -Familia lingüística tibetana, es decir, tibetano-birmana y sinítica, respectivamente. Aquí utilizamos genomas antiguos de períodos de tiempo y ubicaciones geográficas clave, que son mejores representantes de los linajes que se modelan que las poblaciones actuales, para realizar una prueba directa de los modelos demográficos propuestos.

En nuestro estudio, mostramos que los ancestros de los tibetanos actuales han estado presentes en el Himalaya desde al menos ca. 1420 a. C., cuando aparece la evidencia directa más temprana de presencia humana sostenida en sitios aMMD como Suila y Lubrak. Además, confirmamos la estrecha relación entre las primeras poblaciones del Himalaya y los grupos del Neolítico tardío que vivían a lo largo de la franja nororiental de la meseta alrededor de 2300-1800 a. C. (Upper_YR_LN). Los grupos neolíticos en la región de Gansu-Qinghai probablemente incluyen la población ancestral de aquellos que luego se expandieron a la Meseta; sin embargo, el momento preciso de la expansión no está claro. Durante mucho tiempo se ha argumentado que el cultivo de cebada, que es más adecuado para el clima más frío y seco de la meseta que el mijo, permitió la expansión neolítica en la meseta. Si bien nuestros resultados aparentemente pueden ajustarse a la hipótesis de larga data de la expansión impulsada por la cebada en la Meseta ca. 1650 a. C., es poco probable que una difusión démica tan masiva desde Qinghai hasta el Himalaya en solo unos 200 años sea la única explicación del antiguo vínculo genético entre la meseta y la región de Gansu-Qinghai. Proponemos un escenario alternativo en el que el vínculo genético entre las poblaciones de la Meseta y las tierras bajas puede haberse formado mucho antes y, por lo tanto, puede no haber estado relacionado con la introducción de cebada u otras plantas o animales domesticados de origen euroasiático occidental. El sitio de Karou en el este del Tíbet (ca. 5000-3000 a. C.) y el sitio de Qugong cerca de Lhasa (ca. 3800-3000 a. C.) muestran una tradición arqueológica indígena y tienen una composición de ensamblaje y motivos cerámicos distintos de los de Qijia2. Además, la evidencia del sitio de Zongri (ca. 2600-2000 a. C.) sugiere que los cazadores-recolectores de la Meseta comerciaban mijo con los habitantes de las tierras bajas mucho antes de la supuesta introducción de la cebada44. La ausencia de una firma de selección de EGLN1 en Upper_YR_LN combinada con un barrido selectivo de EGLN1 estimado que data de alrededor de 8000 AP40,45 sugiere que las dos poblaciones pueden haberse separado mucho antes de la llegada de la cebada a Gansu-Qinghai. La cebada se cultivaba como un cultivo menor en Gansu-Qinghai desde ca. 2000 a. C., dejando abierta la posibilidad de una expansión anterior impulsada por la cebada antes de 1650 a. C., pero falta evidencia arqueológica que respalde tal escenario. Reconocemos que nuestros datos actuales no pueden rechazar por completo la hipótesis de la cebada; por lo tanto, solicitamos una búsqueda de genomas antiguos de la Meseta anteriores a 1650 a. C. para probarlo directamente.

Finalmente, nuestro estudio muestra los efectos prolongados de la selección natural en la configuración del acervo genético de los asiáticos orientales de gran altitud. Es de destacar que el aumento en la frecuencia del alelo EPAS1 durante el período de tiempo que abarca las muestras de aMMD y los tibetanos actuales destaca la acción lenta pero constante de la selección positiva en esta variante genética derivada de Denisovan. Los estudios futuros sobre genomas antiguos adicionales en la meseta tibetana podrán conducirnos hacia una comprensión integral de la historia evolutiva de los dos genes característicos tibetanos, EGLN1 y EPAS1, así como a investigar más a fondo las firmas poligénicas de adaptación sugeridas por el estudio. de los genomas actuales23.

Todos los especímenes informados en este manuscrito fueron exportados al coautor MA bajo la autoridad del Departamento de Arqueología (DoA), Gobierno de Nepal a través de los permisos de Sky Door Foundation Nepal/EE. UU. desde 2007 hasta el presente. El muestreo de muestras arqueológicas en el campo fue supervisado por representantes del Departamento de Agricultura en el sitio en Rhirhi, Lubrak, Suila, Kyang y Samdzong. Representantes de los comités de desarrollo de las aldeas y otros miembros de las comunidades descendientes estuvieron presentes durante el muestreo de campo de materiales arqueológicos en Rhirhi, Lubrak, Suila y Samdzong. A los presentes se les mostró el material que se estaba sacando para la exportación y no se ofrecieron objeciones. El muestreo de material del Museo Kapilvastu fue supervisado por personal local y un representante del Departamento de Agricultura. El muestreo de materiales de los restos de Mebrak fue supervisado en el Departamento de Agricultura de Katmandú. El DoA proporcionó la aprobación para el análisis destructivo y la investigación genética como parte del proceso de autorización y exportación. El alcance a las comunidades descendientes incluyó: (1) conservación local y control de materiales excavados en las aldeas de Samdzong, Chuksang (para Rhirhi), Lubrak (materiales alojados y disponibles en el templo Bon en la aldea) y Suila (materiales alojados en el monasterio budista en Ghiling) bajo la tutela de líderes comunitarios; (2) se han creado pequeños museos en Samdzong y Chuksang para exhibir los materiales excavados en Samdzong y Rhirhi; (3) CW et al. desarrollaron un libro para colorear sobre métodos científicos arqueológicos y que presenta el sitio de Samdzong. y ha sido traducido al nepalí y al tibetano por los miembros de la comunidad Ghiling Nawang Tsering Gurung y Tsering Dorjee Gurung y puesto a disposición de las comunidades locales. Estos se pueden encontrar en línea en https://doi.org/10.17617/2.3367799 (nepalí) y https://doi.org/10.17617/2.3367804 (tibetano) y se distribuyen de forma gratuita; y (4) todos los informes requeridos han sido enviados al DoA; la Fundación Sky Door/Nepal se está preparando para publicar breves resúmenes (en nepalí, posiblemente en tibetano) de los principales hallazgos del proyecto que se ofrecerán a las escuelas secundarias de Jomsom y Lo Manthang, así como a las aldeas más grandes del Alto Mustang.

El contexto de depósito original en Chokhopani fue destruido por la instalación de una microtubería hidroeléctrica. La recuperación de datos se limitó a la recolección de artefactos y restos humanos que se descubrieron en el complejo de cuevas o se encontraron cuesta abajo46. El sitio de Suila fue descubierto en 2018 después de que la construcción de una carretera dañara la cueva. Los aldeanos locales recogieron los materiales expuestos y los llevaron a un complejo monástico en Ghiling. Estos materiales fueron mostrados a nuestro equipo de inspección poco después de la destrucción del sitio; se fotografiaron y se tomaron muestras bajo la supervisión del representante del DoA. Ninguna excavación fue posible. Los materiales arqueológicos del sitio de Lubrak se descubrieron en 2018 tras la erosión de la orilla de un río en el pueblo del mismo nombre. Los pobladores rescataron el material que fue llevado a un monasterio. Nuestro equipo de inspección mapeó y fotografió las tumbas de las cuales se recuperaron los materiales y documentó el contenido de las tumbas. Se tomaron muestras de restos humanos bajo la supervisión del representante del DoA. Las tumbas permanecen in situ, pero no se han realizado más recuperaciones de datos. El sitio de Rhirhi fue descubierto durante un estudio arqueológico en 2016. El sitio había sido saqueado en el pasado y se encontró material cultural al ingresar a la cueva. Se limpió y dibujó el perfil del pozo de saqueo y se descubrieron muestras adicionales de material cultural en el perfil durante ese proceso. Mebrak 63 fue minuciosamente excavado y documentado por un equipo nepalí-alemán47. La conservación de los materiales orgánicos, incluidos los restos humanos, fue excelente. Gran parte del interior del sitio estaba cubierto por una capa de guano de ave de 40 cm de profundidad que se retiró cuidadosamente. Muchos de los restos en la tumba fueron mezclados por visitas repetidas para agregar a los fallecidos recientemente a la tumba. Se cartografiaron un total de ocho niveles de palimpsesto y luego se excavaron cuidadosamente a mano; la matriz no fue examinada. El contexto fue ampliamente documentado con dibujos lineales y fotografías. El sitio de Kyang, saqueado en el pasado, fue documentado fotográficamente por primera vez. Se colocó una rejilla de 1 m sobre el depósito y los materiales de la superficie, incluidos huesos humanos, madera y otros materiales orgánicos, se embolsaron por unidad de rejilla. La excavación procedió utilizando niveles arbitrarios de 10 cm; se registraron dos niveles y se excavó el depósito hasta el lecho rocoso. La matriz del suelo se tamizó utilizando una malla fina. La gran mayoría de artefactos y otros restos fueron recuperados de la superficie; pocos se encontraron en cualquiera de los niveles arbitrarios48. El sitio de Samdzong48,49 consta de 10 cuevas, muy probablemente tumbas de pozo, excavadas en la cara escarpada de un acantilado. La actividad sísmica había derrumbado las tumbas y el contexto original de deposición se revolvió y se mezcló con tierra y roca desde arriba. Los interiores de las cuevas eran generalmente bastante poco profundos; cada uno fue documentado fotográficamente y los materiales visibles en la superficie fueron recolectados y embolsados. Debido a la naturaleza mixta del depósito, la excavación no se realizó en niveles estratigráficos. Toda la excavación se hizo a mano, y los artefactos más grandes encontrados se embolsaron a medida que se iban descubriendo. La matriz de las cuevas estaba protegida con malla fina; esto mejoró el descubrimiento de artefactos más pequeños, como trozos de metal, fragmentos de huesos humanos y animales, madera y numerosas cuentas de vidrio.

Espectrometría de masas con acelerador (AMS) La datación con 14C de 15 muestras se informó recientemente en este estudio (datos complementarios 3): Suila (n = 1), Lubrak (n = 1), Rhirhi (n = 2), Mebrak (n = 2) , Kyang (n = 2) y Samdzong (n = 7). Para Suila, Lubrak, Rhirhi, los dientes humanos utilizados en el estudio genómico se fecharon directamente en la instalación AMS WM Keck Carbon Cycle AMS de la Universidad de California en Irvine (código de laboratorio UCIAMS). Para Mebrak, Kyang, Samdzong, la madera no carbonizada o las muestras de dientes de animales se fecharon en Curt-Engelhorn-Zentrum Archäometries-Zentrum (código de laboratorio MAMS). Todas las fechas de 14C se calibraron utilizando la curva de calibración del hemisferio norte en la versión en línea de Calib 8.2 (http://calib.org/calib/calib.html) (Datos complementarios 3).

Se seleccionaron un total de 54 dientes adecuados y un hueso petroso (de U2) para el análisis de siete sitios arqueológicos en la región de MMD: Suila (n = 2; 1494-1317 a. C.), Lubrak (n = 2; 1269-1123 a. C.) , Chokhopani (n = 3; 801–770 a. C.), Rhirhi (n = 6; 805–767 a. C.), Kyang (n = 11; 695–206 a. C.), Mebrak (n = 10; 500 a. C.–CE 1), y Samdzong (n = 20; CE 450–650) (Datos complementarios 1–3). Las muestras se seleccionaron para aumentar los datos del genoma completo publicados previamente de ocho individuos en Chokhopani (n = 1), Mekbrak (n = 3) y Samdzong (n = 4)21. Sin embargo, la bioturbación y la alteración de la fauna de los restos humanos en algunos casos dificultaron la asignación inequívoca de material óseo y dental a individuos discretos. Debido a esto, se volvieron a analizar los datos de los 62 materiales esqueléticos de aMMD, de los cuales 55 estaban lo suficientemente bien conservados para realizar pruebas de parentesco genético, lo que resultó en la identificación de 42 individuos distintos, de los cuales 34 son nuevos para este estudio (Figura complementaria 14). ; Datos complementarios 4). Se determinó que tres dientes analizados en este estudio procedían de dos individuos (M63 y S10) que se publicaron previamente21.

El manejo de ADN antiguo (aDNA) para todas las muestras se realizó en instalaciones dedicadas a aDNA en la Universidad de Oklahoma (OU) y el Instituto Max Planck para la Ciencia de la Historia Humana (MPI-SHH). Ambos laboratorios operan salas limpias de aDNA filtradas por HEPA (clasificación ISO7 o mejor) y la manipulación de ADN se realizó adicionalmente dentro de campanas de flujo laminar dedicadas. El acceso al laboratorio y los flujos de trabajo de la sala limpia están restringidos, y todo el personal usa equipo de protección personal (que consta de trajes Tyvek de cuerpo completo, guantes, máscaras y gafas/protectores faciales). Todas las superficies se esterilizan de forma rutinaria con una solución de lejía diluida (NaOCl) y se irradian con UV a diario, y todas las actividades de PCR y posteriores a la PCR se realizan en instalaciones de laboratorio separadas. La extracción de ADN para las nuevas muestras de Chokhopani, Rhirhi, Kyang, Mebrak y Samdzong (n = 50) se realizó en OU. Brevemente, las superficies de los dientes se limpiaron con NaOCl al 2%, seguido de abrasión mecánica e irradiación UV para eliminar los contaminantes de la superficie. La dentina dental (100 mg) se trituró hasta obtener un polvo grueso y se digirió en una solución de 1 ml de EDTA 0,45 M y 0,25 mg/ml de proteinasa K. El ADN se purificó y concentró utilizando un aparato de depósito Qiagen MinElute/Zymo siguiendo un protocolo publicado50. En resumen, se combinaron 13 ml de tampón PB con sobrenadante de ADN en el aparato de depósito y se centrifugaron para unir el ADN a la membrana de la columna de sílice. La columna se lavó dos veces con tampón PE, seguido de un centrifugado en seco. El ADN purificado se eluyó de la columna con 60 μL de tampón EB.

La extracción de ADN para muestras de Suila y Lubrak (n = 4) se realizó en el MPI-SHH utilizando métodos similares con ligeras modificaciones. El muestreo siguió un protocolo previamente descrito51. Brevemente, los dientes se limpiaron mecánicamente y se irradiaron con UV para eliminar la contaminación de la superficie. Se seccionaron los dientes y se obtuvo polvo de dentina de la cavidad pulpar interna utilizando un taladro mecánico. La extracción de ADN se realizó como se describió previamente52. Brevemente, el polvo de dentina (50 mg) se digirió en una solución de 1 ml de EDTA 0,45 M y 0,25 mg/ml de proteinasa K. El ADN se purificó y concentró utilizando el kit Roche High Pure Viral Nucleic Acid. En resumen, se combinaron 10 mL de tampón de unión (GuHCl 5 M, isopropanol al 40 %) y 400 μL de acetato de sodio 3 M con el sobrenadante de ADN en el High Pure Extender Assembly y se centrifugaron para unir el ADN a la membrana de la columna de sílice. La columna se secó por centrifugación, se lavó dos veces con tampón de lavado (NaCl 20 mM, Tris-HCl 2 mM en etanol) y luego se secó por centrifugación de nuevo. El ADN purificado se eluyó de la columna en 100 μl de tampón TET (Tris 10 mM, EDTA 0,1 mM, Tween 20 al 0,05 %).

Para evaluar la preservación, los extractos de ADN de muestra de Chokhopani, Rhirhi, Kyang, Mebrak y Samdzong se construyeron en bibliotecas de Illumina de doble cadena y doble índice utilizando un protocolo de extremo romo en OU utilizando un kit NEBNext DNA Library Prep Master, como se describió anteriormente21 . En resumen, se repararon los extremos del ADN utilizando una mezcla de reparación de extremos NEB (que contiene T4 polimerasa y T4 PNK), seguido de la purificación Qiagen MinElute. Se añadió una mezcla de adaptadores P5 (IS1+IS3) y P7 (IS2+IS3) compatible con Illumina53 utilizando Quick T4 ligase, seguido de la purificación Qiagen MinElute. Se realizó una reacción de relleno del adaptador usando polimerasa de ADN Bst, seguida de inactivación por calor. Después de una qPCR para determinar la concentración de la biblioteca, la finalización de la biblioteca se realizó mediante amplificación por PCR por triplicado utilizando los cebadores de indexación P5 y P753,54 y la enzima KAPA HiFi+Uracil HotStart, seguida de la purificación de ADN Qiagen QiaQuick. Un total de 49/50 extractos se incorporaron con éxito en bibliotecas y luego se secuenciaron en la Universidad de Chicago en un Illumina HiSeq 4000 utilizando química de 2 × 75 pb para evaluar la conservación.

Para examinar las muestras de Suila y Lubrak (que estuvieron disponibles más adelante en el proyecto), construimos extractos de ADN en bibliotecas de Illumina de doble índice (para Lubrak) o de cadena simple (para Suila) en el MPI-SHH. siguiendo protocolos similares pero con ligeras modificaciones, tal como se describe en los protocolos publicados55,56,57. En resumen, para las bibliotecas de doble cadena, el ADN se reparó en los extremos utilizando una mezcla de reparación de extremos (que contiene T4 polimerasa y T4 PNK), seguido de la purificación Qiagen MinElute. Se añadió una mezcla de adaptadores P5 (IS1+IS3) y P7 (IS2+IS3) compatible con Illumina58 utilizando Quick T4 ligase, seguido de la purificación Qiagen MinElute. Se realizó una reacción de relleno del adaptador usando polimerasa de ADN Bst, seguida de inactivación por calor. Después de una qPCR para determinar la concentración de la biblioteca, la finalización de la biblioteca56 se realizó mediante amplificación por PCR utilizando los cebadores de indexación P5 y P7 y la polimerasa de ADN Pfu Turbo Cx HotStart, seguido de la purificación de ADN Qiagen MinElute. Las bibliotecas indexadas luego se reamplificaron usando la enzima Herculase II Fusion59, y luego se purificaron y agruparon para la secuenciación usando un Qiagen MinElute.

Para las bibliotecas monocatenarias, se desfosforiló el ADN y se desnaturalizó con calor, después de lo cual se ligó el primer adaptador (CL78/TL137) al ADN utilizando ligasa T4. Las perlas magnéticas Dynabeads MyOne Streptavidin C1 se unieron a las bibliotecas, se lavaron con solución BWT-SDS (NaCl 0,1 M, Tris-HCl 0,01 M, EDTA 0,001 M, Tween 20 al 0,05 %, SDS al 0,5 %) y se incubaron en tampón de lavado riguroso. Las bibliotecas se lavaron con solución BWT (0,1 M NaCl, 0,01 M Tris-HCl, 0,001 M EDTA, 0,05 % Tween 20) y se incubaron con el cebador de extensión CL130, seguido del fragmento Klenow. Las bibliotecas se lavaron con solución BWT-SDS y se incubaron en tampón de lavado riguroso (NaCl 0,015 M, citrato trisódico 1,5 mM, SDS al 0,1 %). Las bibliotecas se lavaron con solución BWT y luego se incubaron con ligasa T4 para ligar el segundo adaptador (CL53/CL73). Las bibliotecas se lavaron con solución BWT-SDS y se incubaron en tampón de lavado riguroso. Las bibliotecas se lavaron con solución BWT y se incubaron en tampón TT (Tris 10 mM, Tween 20 al 0,05 %) a 95 °C para liberar el ADN de las perlas. Después de determinar la concentración de la biblioteca mediante qPCR, la biblioteca se indexó56 mediante amplificación por PCR utilizando los cebadores de indexación P5 y P7 y la polimerasa de ADN Pfu Turbo Cx HotStart, seguido de la purificación de ADN Qiagen MinElute. Las bibliotecas indexadas luego se reamplificaron59 usando la enzima Herculase II Fusion y luego se purificaron y agruparon para la secuenciación usando Qiagen MinElute. Un total de 4/4 extractos se incorporaron con éxito en bibliotecas y luego se secuenciaron en el MPI-SHH en un Illumina HiSeq 4000 utilizando química de 1 × 75 pb.

Tomadas en conjunto, 47 de las 54 muestras nuevas arrojaron suficiente ADN endógeno (>0,1 %) en la selección para análisis adicionales. De estas, se seleccionaron 25 muestras (21 individuos) para una captura personalizada en solución utilizando sondas de oligonucleótidos que coincidían con 50 K sitios objetivo seleccionados manualmente con significado funcional ('50 K', consulte la descripción del diseño del ensayo a continuación). Para garantizar una cobertura suficiente en todo el genoma de los marcadores informativos de ascendencia para el análisis de ascendencia en todo el conjunto de muestras, realizamos una captura en solución de ~1,2 millones de SNP nucleares informativos ('1240K')22,60 en las 47 muestras bien conservadas. Sin embargo, para mejorar la complejidad de la biblioteca de las 43 muestras procesadas inicialmente en OU, primero generamos nuevas bibliotecas de doble cadena y doble índice para estas muestras en el MPI-SHH utilizando el método descrito para las muestras de Lubrak. Aplicamos la captura de 1240K a las 47 muestras y las secuenciamos en un Illumina HiSeq 4000 usando una química de 1 × 75 e Illumina NextSeq 500 usando una química de 2 × 75 pb hasta que logramos una cobertura suficiente en los SNP capturados o agotamos la complejidad de la biblioteca (Datos complementarios 1 ). Después de eliminar tres muestras que no cumplieron con nuestros criterios de control de calidad (C2 para baja cobertura, M3490 y U2 para 4 % y 9 % de contaminación mitocondrial, respectivamente), 44/47 muestras (33 individuos) se incluyeron en nuestro análisis. Finalmente, se seleccionaron 15 muestras (13 individuos) para la secuenciación profunda del genoma completo (WGS). Siete de estas muestras se secuenciaron en Macrogen, Inc. utilizando un Illumina HiSeq X10 con una química de 2 × 75 pb, y 9 (incluida una muestra superpuesta con las muestras de la U de Chicago) se secuenciaron en el MPI-SHH utilizando un Illumina HiSeq4000 con 1 × Química de 75 pb (Datos complementarios 1); Las muestras WGS secuenciadas en el MPI-SHH se sometieron a un medio tratamiento con UDG61. Luego, estos datos se combinaron con 7 genomas de aMMD secuenciados profundamente publicados previamente (individuos C1, M63, M344, S10, S35, S40 y S41; excluyendo M240 por su posición atípica en PCA) para análisis posteriores, lo que resultó en un total de 20 individuos. con genomas completos secuenciados a una profundidad de 0,1-6,6x. En total, se generaron datos de ascendencia de todo el genoma ('1240K') para 33 individuos, se generaron datos SNP funcionales ('50K') para 21 individuos y se analizaron datos del genoma completo para un total de 20 individuos, lo que resultó en 38 individuos. en el conjunto de datos final (que incluye individuos de este estudio y del estudio anterior21).

El enriquecimiento para los SNP del panel de 1240K se realizó en el MPI-SHH de acuerdo con los protocolos descritos previamente22. En cada captura se utilizó una cantidad de 1-2 μg. En resumen, las bibliotecas de ADN se diluyeron a aproximadamente 200-400 ng/μL y se mezclaron con oligos de bloqueo (ADN Cot01 humano, ADN de esperma de salmón, P5, P7). El conjunto de la biblioteca se desnaturalizó a 95 °C durante 5 min, seguido de 37 °C durante 10 min y, a continuación, se añadió a una placa de 96 pocillos preparada previamente con tampón de hibridación y sondas de ADN biotiniladas. La hibridación se produjo a 65 °C durante 24 horas, después de lo cual las sondas biotiniladas se inmovilizaron en perlas Dynabeads MyOne Streptavidin T1. El ADN no unido se eliminó mediante tres lavados a alta temperatura con tampón HWT, seguido de incubación en solución fundida para liberar las bibliotecas de ADN. El sobrenadante de la biblioteca de ADN se transfirió a una nueva placa y se unió a SeraMag Speedbeads. La solución de perlas se lavó repetidamente con etanol y se secó. Las perlas se resuspendieron en tampón TT para liberar el ADN y, después de sedimentar las perlas, se recogió el sobrenadante que contenía las bibliotecas. Después de la cuantificación por qPCR de las bibliotecas enriquecidas, las bibliotecas se amplificaron mediante PCR utilizando Herculase II Fusion. El perfil térmico utilizado fue: desnaturalización inicial a 95 °C por 2 minutos, 30 ciclos de 95 °C por 30 segundos, 60 °C por 30 segundos y 72 °C por 30 segundos, y una extensión final por 5 minutos a 72 ° C. Las bibliotecas posteriores a la captura se purificaron con perlas SPRI y se cuantificaron con un NanoDrop (ThermoFisher). Se reamplificó una alícuota de 100 ng de la biblioteca posterior a la captura utilizando un ensayo de reacondicionamiento para eliminar los heterodúplex. El perfil térmico utilizado fue: 1 ciclo de 95 °C por 2 min, 58 °C por 2 min y 72 °C por 5 min. Se agruparon alícuotas de las bibliotecas resultantes en cantidades equimolares y se purificaron en un Qiagen MinElute. Las concentraciones de la reserva de la biblioteca se midieron con NanoDrop y TapeStation (Agilent) antes de la secuenciación.

El enriquecimiento de los SNP funcionales ('50K') se realizó en la U de Chicago utilizando sondas de ARN biotiniladas personalizadas generadas por MYBaits (Arbor Biosciences). La captura se realizó según las recomendaciones del fabricante. En cada captura se utilizó una cantidad de 200 ng de ADN. La hibridación se produjo a 55 °C durante 48 horas, después de lo cual las sondas biotiniladas se inmovilizaron en perlas Dynabeads MyOne Streptavidin C1. Se siguieron las instrucciones del fabricante para lavar cualquier ADN no unido antes de la amplificación por PCR utilizando Kapa HiFi HotStart. El ADN unido a las perlas se usó directamente. El perfil térmico utilizado fue: desnaturalización inicial a 98 °C por 2 minutos, 14 ciclos de 98 °C por 20 segundos, 60 °C por 30 segundos y 72 °C por 30 segundos, y una extensión final por 5 minutos a 72 ° C. Las bibliotecas posteriores a la captura luego se purificaron a través de MinElute (Qiagen), eluyendo en 20 ul de tampón EB siguiendo las instrucciones del fabricante. La distribución de la longitud de los fragmentos de las bibliotecas enriquecidas se investigó con el BioAnalyzer (Agilent) y la concentración se comprobó con Qubit (Invitrogen) para permitir la agrupación de las muestras en cantidades equimolares para la secuenciación. Las muestras se secuenciaron en lotes de 6 en un carril de un instrumento Illumina HiSeq 4000 utilizando una química de 2 × 100 pb.

Las secuencias del adaptador de Illumina se recortaron con AdapterRemoval v2.2.062 y los duplicados de PCR se eliminaron con DeDup v0.12.263. Las lecturas se asignaron al genoma de referencia humano con secuencias señuelo (hs37d5) utilizando BWA v0.7.1264. Para todas las muestras, estimamos la contaminación mitocondrial utilizando el paquete Schumutzi. Para individuos masculinos secuenciados del genoma completo y/o capturados en 1240K, también estimamos la contaminación utilizando haploidía en el cromosoma X utilizando el módulo de contaminación ANGSD65. Ninguna secuenciación del genoma completo ni bibliotecas de 1240K han estimado una contaminación mitocondrial o nuclear (solo hombres) superior al 5% (Datos complementarios 1).

Para determinar la rama del haplotipo Y de individuos antiguos masculinos, analizamos los SNP en el cromosoma Y. Como referencia, usamos marcadores de https://isogg.org/tree (Versión: 13.238, 2018). Además, nos fusionamos en SNP refinados del haplogrupo O definidos por Wang et al. 201827. Examinamos lecturas ancestrales y derivadas de este conjunto de SNP en cada uno de los machos antiguos dentro de nuestro conjunto de datos. Las llamadas de haplotipo se basaron en la inspección manual de recuentos de lectura ancestrales y derivados por rama de haplogrupo, teniendo en cuenta la cobertura y las estimaciones de error. Como las convenciones para la denominación de los haplogrupos están sujetas a cambios, anotamos los haplogrupos en términos de portar el estado derivado en un SNP definitorio. Para determinar el haplogrupo mitocondrial, primero determinamos la secuencia de consenso usando el script log2fasta en el paquete Schmutzi con un umbral de calidad de 10. Luego asignamos haplogrupos a cada una de las secuencias de consenso usando Haplogrep v266.

Para mitigar el impacto de los daños post-mortem en el genotipado, recortamos 5 bps de ambos extremos de las lecturas usando el módulo bam de BamUtil v1.0.1467. Para los SNP de 1240K, creamos un pileup para cada biblioteca usando samtools68 mpilup v1.9 con indicadores "-R" y "-B". Luego, para llamar genotipos "pseudo-haploides", extrajimos aleatoriamente una única base de alta calidad (puntuación de calidad base en escala Phred de 30 o superior) de una lectura de alta calidad (puntuación de calidad de mapeo en escala Phred de 30 o superior) por biblioteca. , usando el programa pileupCaller en la secuenciaTools v1.4.0.5 (https://github.com/stschiff/sequenceTools). Para los individuos de Suila, ejecutamos pileupCaller con el indicador "--singleStrandMode", que tomó una muestra aleatoria de SNP C/T de lecturas de cadena negativa solamente y de SNP G/A de lecturas de cadena positiva solamente. Luego, detectamos bibliotecas de los mismos individuos mediante el cálculo de la tasa de desajuste por pares (PMR) de genotipos pseudohaploides para todos los pares de bibliotecas (Fig. 14A complementaria): los pares duplicados muestran valores de PMR ~ 0.12 mientras que los pares de individuos no relacionados tienen ~ 0.24 (Dato Complementario 4), el doble del valor de los duplicados69. Después de detectar duplicados, fusionamos archivos BAM por individuo y repetimos el procedimiento de genotipado para crear datos de genotipo pseudo-haploide por individuo. Luego, volvimos a calcular el PMR utilizando los datos por individuo, identificando 7 familiares de primer grado y 5 de segundo grado (Figura complementaria 14B; Datos complementarios 4). Además, calculamos las probabilidades de genotipo a partir de archivos BAM enmascarados por individuo utilizando el script "SNPbam2vcf.py" en el programa lcMLkin v0.5.070 y estimamos los coeficientes IBD1 y IBD2 utilizando el programa lcMLkin, lo que resultó en la distinción de los familiares de primer grado en cuatro padres. parejas de descendientes y tres hermanos completos.

Recopilamos dos conjuntos de datos de referencia para el análisis de genética de poblaciones: los conjuntos de datos HumanOrigins ("HO") y "Illumina". Para el conjunto de datos de HO, fusionamos datos de genotipos de todo el genoma de las poblaciones mundiales actuales de la matriz Affymetrix Axiom Genome-Wide Human Origins 1, incluida una gran cantidad de asiáticos del sur y del este23,36,71,72. Luego aumentamos este panel con el genoma completo secuenciado de individuos tibetanos y sherpas actuales23,43,73 y dos individuos antiguos de alta cobertura: un cazador-recolector europeo mesolítico de Luxemburgo ("Loschbour")71 y un individuo de 45,000 años de antigüedad. de Siberia occidental ("Ust'-Ishim")74. También incluimos datos de genotipos pseudohaploides de los siguientes individuos antiguos: Natufian75, Ganj Dareh Neolithic76, Villabruna77, Anatolia Neolithic22, MA-126, Botai78, Tyumen_HG y Sosonivoy_HG76, genomas antiguos de Asia oriental publicados anteriormente, incluidos los cazadores-recolectores de Hoabinhian, Devil's Gate Cave , YR_MN, Upper_YR_LN28,31,32,33 y aMMD (datos complementarios 5). Para el conjunto de datos de Illumina, fusionamos individuos del sur de Asia79, tibetanos y sherpas en Nepal23,43,73, individuos del Himalaya24 con individuos en el Proyecto de Diversidad del Genoma Humano80 (Datos complementarios 6). Luego fusionamos individuos birmanos y tailandeses del Proyecto de Diversidad del Genoma Simon73. Incluimos el mismo conjunto de individuos antiguos que en el conjunto de datos HO. Eliminamos los SNP ambiguos de cadena de los conjuntos de datos.

Para el conjunto de datos HO, calculamos las PC para dos conjuntos de poblaciones actuales: (i) 2096 individuos de Eurasia y (ii) 486 individuos de Asia oriental (Fig. 2; Fig. 1 complementaria; Datos complementarios 5). Para PCA, usamos el programa smartpca v16000 en el paquete EIGENSOFT v7.2.125, con la opción "lsqproject: YES" para ambos conjuntos y adicionalmente con la opción "shrinkmode: YES" para el conjunto de Asia oriental. Las personas que no están incluidas en el cálculo de las PC se proyectan en el espacio de la PC usando estas opciones. Estas dos opciones tienen en cuenta la contracción debido a la falta y la proyección, respectivamente.

Analizamos los perfiles de mezcla para los 486 individuos de Asia oriental y los individuos con aMMD utilizando el programa ADMIXTURE81 v1.3.0. Eliminamos los SNP con una frecuencia de alelo menor inferior al 1 % y mantuvimos los SNP independientes mediante la poda del desequilibrio de ligamiento mediante el comando "indep-pairwise 200 25 0.2" en PLINK v1.982, dejando 374 924 SNP en el análisis. Para cada valor de K de dos a seis, realizamos diez corridas con semillas aleatorias. Visualizamos los componentes de ascendencia inferidos (las matrices Q) usando pong83.

Usamos los programas qp3Pop v650 y qpDstat v970 en el paquete admixtools v7.025 para calcular las estadísticas outgroup-f3 y f4, respectivamente. Para el conjunto de datos HO, calculamos f3 (Mbuti; X, Y), donde X es un grupo aMMD e Y incluye 54 poblaciones actuales de Asia oriental, 7 grupos aMMD y 28 grupos antiguos de Asia oriental publicados28,32,33 (Suplementario Fig. 3; Datos complementarios 5). Usando el mismo conjunto de Y, también realizamos pruebas de simetría f4 en la forma de f4 (Mbuti, Y; Chokhopani, Lubrak), f4 (Mbuti, Y; Chokhopani/Lubrak, actual sherpa nepalí/tibetano), f4 (Mbuti , Y; YR_MN/Upper_YR_LN, Naxi/Yi) y f4 (Mbuti, Devil's Gate; YR_MN/Upper_YR_LN, aMMD) (Fig. 11 complementaria; Datos complementarios 7, 8). También calculamos las mismas estadísticas de outgroup-f3 utilizando el conjunto de datos de Illumina con Y, incluidas las poblaciones del Himalaya y las poblaciones de Asia oriental. Los errores estándar se calculan mediante un jackknifing de bloque de 5 cm como se implementa en los programas qp3Pop y qpDstat.

Usamos los programas qpWave v1200 y qpAdm v1201 en el paquete admixtools v7.0 para probar la cladalidad entre dos grupos y para probar varios modelos de mezcla de dos y tres vías, respectivamente. En todas las pruebas que utilizaron el conjunto de datos HO, utilizamos un conjunto base de seis grupos externos para distinguir las principales ramas de ascendencia euroasiática en alta resolución: mbuti de África central (n = 10), onge de las islas Andamán (n = 11), mixe de América central (n = 10), Iran_N del sitio neolítico Ganj Dareh en Irán (n = 8), el cazador-recolector europeo del Paleolítico superior Villabruna (n = 1) y Ami taiwanés (n = 10) (Datos complementarios 5). Además de esto, agregamos un grupo externo adicional que pertenece al linaje tibetano para aumentar el poder estadístico para distinguir el linaje tibetano de otros linajes de Eurasia oriental: Suila, Lubrak, Chokhopani. Los resultados de QpAdm para las poblaciones actuales se basan principalmente en el conjunto base+Lubrak. Para el conjunto de datos de Illumina, reemplazamos Mixe con Karatiana sudamericana (n = 13). Para maximizar el uso de datos, usamos una opción no predeterminada "allsnps: YES", que usa todos los SNP disponibles para calcular la estadística f individual en lugar de tomar un conjunto común de SNP cubiertos por poblaciones de destino, fuentes y grupos externos. Para el modelo de mezcla de las poblaciones tibetanas y tibetano-birmanas actuales, utilizamos Tsum23 como referencia relacionada con el Tíbet, YR_MN/Upper_YR_LN/Naga/Naxi/Yi como referencia relacionada con las tierras bajas de Asia oriental y Pathan/Mala/Pulliyar como referencia. las fuentes relacionadas con el sur de Asia (Tablas complementarias 1–3, 5–7). Para el conjunto de datos de Illumina, reemplazamos Mala con Sindhi (Datos complementarios 9).

Inferimos la topología gráfica de mezcla más plausible con qpGraph v7365 en el paquete admixtools v7.0. Primero construimos un gráfico de esqueleto de cinco poblaciones sin eventos de mezcla de Mbuti, MA-1, Tianyuan, Ami y DevilsGate. Luego agregamos Mixe y Upper_YR_LN, y un grupo aMMD o tibetano/sherpa f3 actual en la topología secuencialmente. Al agregar un grupo, enumeramos todas las topologías de gráficos de mezcla posibles hasta la mezcla bidireccional eligiendo hasta dos ramas existentes como grupos de origen próximos. Luego, elegimos la topología que condujo a la menor cantidad de puntajes z> 2, donde los puntajes se calculan mediante un bloqueo de bloque de 5 cM. También preferimos topologías con longitudes de rama interna positivas. Tenga en cuenta que el procedimiento anterior es codicioso en el sentido de que un orden diferente al que se agregaron estas poblaciones puede conducir a una topología final diferente. Repetimos nuestro procedimiento de búsqueda de gráficos reemplazando Tianyuan con dos cazadores-recolectores Hoabinhian en el sudeste asiático ("McColl_SEA_GR1"; La368 y Ma911; Datos complementarios 5). Luego intentamos agregar homínidos arcaicos (Altai Neanderthal y Denisovan) o Ust-Ishim a nuestro esqueleto de cinco poblaciones. Por último, intentamos agregar un grupo fusionado de 2 Eneolithic Botai, Tyumen_HG y Sosonivoy_HG, con la esperanza de que este grupo pudiera determinar si el linaje profundo muestra más afinidad con Eurasia oriental o occidental.

Probamos un flujo de genes de poblaciones tibetano-birmanas no tibetanas a Chokhopani y estimamos la fecha de esta mezcla usando FECHAS v75376, con opciones "jackknife: YES" y "binsize 0.01". Utilizamos Suila y un conjunto combinado de Naxi y Yi actuales como dos fuentes.

Calculamos estadísticas outgroup-f3 de la forma f3 (tibetanos; aMMD, Han) para el escaneo de selección. Los recuentos de alelos para los tibetanos y han actuales se calcularon a partir de los genotipos de 27 tibetanos nepalíes actuales no relacionados secuenciados con el genoma completo y 103 individuos Han (CHB) del Proyecto 1000 Genome. Los recuentos de alelos para aMMD se calcularon a partir de 17 genomas pseudo-haploides de aMMD secuenciados con escopeta (excluyendo KS8 debido a la relación de los 18 individuos). Aplicamos un enfoque de ventana deslizante con un tamaño de ventana de 500 kb y un tamaño de paso de 10 kb41. Las estadísticas F3 en una ventana se calcularon a partir de SNP bialélicos en la ventana que se están segregando en CHB o tibetanos actuales, siempre que haya más de 15 personas con aMMD que tengan más de una lectura que cubra un SNP. Además, excluimos ventanas con <250 SNP. Estos valores brutos de f3 fueron normalizados por la heterocigosidad de los tibetanos actuales en las ventanas correspondientes para mitigar su dependencia de las frecuencias alélicas34. Muestreamos aleatoriamente un f3 en cada bloque LD84 para estimar las medias y los errores estándar de los valores de f3 y convertir los valores de f3 basados ​​en ventanas en puntuaciones z.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Las secuencias de ADN sin procesar (FASTQ) y los datos de alineación (BAM) informados en este documento se han depositado en el Archivo Europeo de Nucleótidos (ENA) con el número de acceso PRJEB41752. Los datos de genotipo para los paneles 1240K y HumanOrigins se han depositado en el depósito de datos de Edmond de la Sociedad Max Planck [https://edmond.mpdl.mpg.de/imeji/collection/H8mcNv5pbSen6sLg?q=]. Las 15 nuevas fechas de AMS informadas en este estudio, sus códigos de laboratorio asociados y sus protocolos de laboratorio correspondientes se proporcionan en Datos complementarios 3. Los datos de todo el genoma publicados anteriormente de individuos antiguos utilizados en este estudio se enumeran en Datos complementarios 5 y están disponibles a través de las siguientes fuentes: (1) los datos de genotipo combinados para los SNP del panel de 1240K proporcionados por Reich Lab [https://reich.hms.harvard.edu/datasets], (2) archivos BAM de los individuos de Devil's Gate Cave en el ENA con el número de registro PRJEB29700, y (3) los datos de genotipo para los SNP del panel de 1240 K de individuos antiguos de China en el Archivo de secuencias del genoma en el Centro de datos del Instituto de Genómica de Beijing con el número de registro HRA000123.

Todos los análisis realizados en este estudio se basan en los softwares disponibles públicamente. La información de versión específica, así como los argumentos no predeterminados, se describen en la sección Métodos.

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Nos gustaría agradecer a Rowan K. Flad por sus útiles comentarios sobre las versiones anteriores del documento. También estamos agradecidos con Karma Ngodup por los útiles debates durante el transcurso de este proyecto. Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01HL119577 a AD), la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU. (BCS-1528698 a MA), la Fundación Nacional de Investigación (NRF) de Corea subvención financiada por el gobierno de Corea (MSIT) (2020R1C1C1003879 a CJ ), el Consejo Europeo de Investigación en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención números 804884-DAIRYCULTURES a CW) y la Sociedad Max Planck.

Ana Gosling

Dirección actual: Departamento de Anatomía, Universidad de Otago, Dunedin, 9054, Nueva Zelanda

Harald Ringbauer

Dirección actual: Departamento de Biología Evolutiva Humana, Universidad de Harvard, Cambridge, MA, 02138, EE. UU.

ricardo hagan

Dirección actual: Departamento de Arqueología, Universidad de York, York, YO10 5DD, Reino Unido

nisha patel

Dirección actual: Kintai Therapeutics, Cambridge, MA, 02139, EE. UU.

Departamento de Genética Humana, Universidad de Chicago, Chicago, IL, 60637, EE. UU.

Chi-Chun Liu, David Witonsky, Anna Gosling, Harald Ringbauer, John Novembre y Anna DiRienzo

Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Nacional de Seúl, Seúl, 08826, República de Corea

Ju Hyeon Lee y Choongwon Jeong

Departamento de Antropología, Universidad de Oklahoma, Norman, OK, 73019, EE. UU.

ricardo hagan

Departamento de Plantas y Microbiología, Universidad de Oklahoma, Norman, OK, 73019, EE. UU.

nisha patel

Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, 04103, Leipzig, Alemania

Rafaela Stahl y Christina Warner

Departamento de Antropología y Estudios del Patrimonio, Universidad de California, Merced, CA, 95343, EE. UU.

Marcos Alderderfer

Departamento de Antropología, Universidad de Harvard, Cambridge, MA, 02138, EE. UU.

cristina warinner

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CJ, AD, CW y MA concibieron y supervisaron el estudio. AG, RH, NP, RS realizaron los trabajos de laboratorio. MA y CW proporcionaron materiales arqueológicos e información asociada. CC.L., CJ, DW, AG, JL, HR analizaron los datos. CC.L., CJ, AD, CW, MA, JN escribieron el artículo con el aporte de todos los coautores.

Correspondencia con Mark Aldenderfer, Christina Warinner, Anna Di Rienzo o Choongwon Jeong.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Elena Arciero y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Liu, CC., Witonsky, D., Gosling, A. et al. Genomas antiguos del Himalaya iluminan la historia genética de los tibetanos y sus vecinos de habla tibetano-birmana. Nat Comun 13, 1203 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28827-2

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Recibido: 10 enero 2021

Aceptado: 14 febrero 2022

Publicado: 08 marzo 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-28827-2

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